山西医科大学
教 案

实验一 阿司匹林的制备
一、反应式

二、主要原料规格用量

三、操作步骤
1. 酯化：
在干燥的装有搅拌、温度计和带有干燥装置（氯化钙的）球形冷凝管的100ml三颈瓶中依次投入水杨酸10g，醋酐14ml，浓硫酸5滴，开动搅拌于水浴上逐渐加热到50~60℃（水浴温度不超过80℃）反应半小时，等反应完成后，停止搅拌，放冷，然后将反应液于搅拌下倾入150ml冷水，继续缓缓搅拌，直至乙酰水杨酸全部析出，抽滤，用少量水洗涤，压干即得粗品。
2. 精制：
将上步所得粗品，置250ml烧杯中，加入30ml乙醇，于水浴上微热溶解，搅拌下倾入75ml热水中，加入少量活性炭脱色，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，即析出血白色结晶过滤，用少量50%稀醇洗涤，压干，置红外下干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），mp135-138℃计算收率。
附注
（1）本实验使用的仪器、量具必需干燥无水。
（2）反应终点控制：取一滴反应液于滤纸上，滴加三氯化铁试液一滴，不应呈现深紫色而显轻微的淡紫色。
思考题
1. 本实验中所用仪器为何需干燥无水？能否用铁制仪器？
2. 反应中加入少量浓硫酸的目的是什么？不加是否可以？
3. 本实验中可能产生哪些副反应及产物？
4. 阿司匹林在各种溶剂的溶解度怎样？为什么选用乙醇-水为溶剂进行精制？在精制过程中，为什么要使滤液温度自然下降？若下降太快会出现什么情况？

实验二　　亚硝酸异戊酯的合成
一、反应式

二、 主要原料规格及用量

三、 操作步骤
于100ml三颈瓶中，投入11.4g化学纯的亚硝酸钠和常水46ml，将三颈瓶置于冰浴中，搅拌，直至温度在0℃左右。再将100ml烧杯置于冰浴中，加95ml水。缓缓加入4.1ml浓硫酸，再加入异戊醇16.3ml冷至0℃以下，然后用分液漏斗把冷至0℃之混合液，从亚硝酸钠溶液的页面下，慢慢加入，同时不断搅拌，醇混合液要加得相当慢，并使温度保持在±1℃，使得无气体放出。搅拌反应1.5~2小时。
将所得之混合物置于冰盐浴中，静置稍许，使分成两层，再倾入分液漏斗中，静置稍许，除去下层水溶液，亚硝酸异戊酯用1g NaHCO3和13g NaCl配成100ml水溶液洗两次，每次10ml左右，酯层再用2g 干燥的无水氯化钙干燥过夜。合并两组反应产物加入沸石进行精密分馏，收集95~97℃馏分。
思考题
1. 操作中为何将异戊酯及硫酸的混合液用分液漏斗从亚硝酸钠的液面下慢慢加入？
2. 反应完毕，静置分层，下层水溶液中含有何种化合物？
3. 用NaHCO3及NaCl水溶液洗的目的何在？
4. 为何有的产品可直接蒸馏法精制，而有些产品用减压蒸馏或水蒸气蒸馏精制？为什么亚硝酸异戊酯要加分馏柱，用精密分馏法精制？

实验三 呋喃甲醛的歧化反应
一、实验原理
Cannizzaro反应不合a氢的醛在浓碱存在下，可发生负氢离子由一个分子转移给另一个分子的变化。结果一分子氧化成羧酸盐，另一个分子被还原成第一醇，这种反应成为Cannizzaro反应也叫歧化反应。
本实验以呋喃甲醛又称糠醛为原料与氢氧化钠在低温下反应生成呋喃甲醛和呋喃甲酸。反应如下：

二、原料与试剂
呋喃甲醛（分析纯）                       19g(16.4ml/0.2ml)
33%氢氧化钠溶液                          16ml
乙醚（分析纯）                           60ml
25%盐酸溶液                              约20ml
无水硫酸镁或无水碳酸钾（分析纯）         适量
三、实验步骤
在100ml的单颈烧瓶中，放置19g新蒸馏过的呋喃甲醛(1)，将单颈烧瓶浸于冰水浴中冷却至5℃左右。在搅拌下自滴液漏斗滴入16ml33%氢氧化钠溶液，保持反应温度在8-12℃之间(2)。氢氧化钠溶液加完后(约20-30分钟)，在室温下放置半小时，并经常搅拌使反应完全(3)，得一黄色浆状物。
在搅拌下加入适量的水(约15ml)，使沉淀恰好完全溶解(4)，此时溶液呈暗褐色，将溶液倒入分液漏斗中，每次用15ml乙醚萃取4次，合并乙醚液，用无水硫酸镁或无水碳酸钾干燥后，先蒸去乙醚，再蒸馏呋喃甲醛，收集169-172℃馏分。计算产率。
纯净的呋喃甲醇的沸点为171℃，折光率n25D1.4868? d2041.13。
乙醚萃取后的水溶液，用25%盐酸酸化，刚果红试纸变兰（pH=3约16ml）冷却使呋喃甲酸析出完全，抽虑，固体用少量水洗涤，粗品再用水进行重结晶（1：6），得白色针状结晶的呋喃甲酸，mp129-130℃干燥，计算产率。
附注
（1）呋喃甲醛存放过久变成棕褐色，同时含有水分。因此使用前需蒸馏提纯，收集155~162℃的馏分。新蒸过的呋喃甲醛为无色或浅黄色的液体。
（2）反应温度若高于12℃，则反应物温度极易升高而难以控制，致使反应物变为深红色，若低于8℃，则反应过慢，可能积累一些氢氧化钠，一旦发生反应，则过于猛烈，难以控制温度，增加副反应。这样都会影响纯度和产率。本实验为两相间反应，因而要进行充分搅拌，使反应完全。
（3）加完氢氧化钠溶液后，若反应已变成粘稠物而无法搅拌时，就不再继续搅拌即可往下进行。
（4）加水过多会损失一部分产品。
思考题
1. 酸化这一步为什么是影响呋喃甲酸收率的关键？应如何保证完全？
2. 用36%的盐酸配制25%的盐酸溶液25ml需用36%盐酸溶液多少毫升？加水多少毫升？

实验四   磺胺醋酰钠的合成
一、实验原理
磺胺醋酰钠的化学名称为N-[(4-氨基苯基)-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物（N-[（4-Aminophenyl）Sulfonyl]acetamide sodium salf monohydrate）。为磺胺类抗菌药，临床常用其治疗砂眼，结膜炎。
磺胺醋酰钠在实验室通常以磺胺为原料，与醋酐在碱性条件下发生乙酰化反应，生成主产物磺胺醋酰钠盐，及副产物磺胺钠盐和双乙酰磺胺钠盐。根据三者酸性强弱的差别通过调pH值，而达到分离、提纯，最后得到本品。反应如下：

二、原料与试剂
磺胺         化学纯       17.2g(0.1mol)
醋酐         化学纯       13.6ml(0.14mol)
氢氧化钠     22.5%(自制)  22ml
77.0%(自制)  12.5ml
40.0%(自制)  适量
20.0%(自制)  适量
浓盐酸      分析纯      适量
10%(自制)
磺胺醋酰钠   自制      全投
三、实验步骤
1. 磺胺醋酰的制备
在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的100ml的三颈瓶中投入17.2g磺胺和22.5%的氢氧化钠液22ml，在水浴上加热至内温为50℃左右，并搅拌，物料溶解后滴加醋酐3.6ml，五分钟后滴加77%的氢氧化钠液2.5ml，并保持反应液pH12~13。随后每隔5分钟交替滴加剩余的醋酐和氢氧化钠液，每次各2ml，加料期间反应液温度保持在50~55℃和pH在12~13之间。加料毕，继续保温反应30分钟后将反应液转入100ml烧杯中，加20ml水稀释。用浓盐酸调pH至7于冰浴中放置30分钟，析出固体，抽滤，固体用少量水洗涤，滤液用浓盐酸调pH4~5，冷却抽滤，压干，取沉淀。沉淀用4倍量的10%盐酸溶解，搅拌下放置30分钟，抽滤除除不溶物，滤液可加少量活性炭室温脱色10分钟，抽滤，滤液用40%氢氧化钠溶液调pH至5，冷却析出固体，抽滤，压干，于红外灯下干燥，得白色固体磺酰胺醋酰，mp179~184℃,如熔点不合格，可用热水（1：15）重结晶。
2. 磺酰醋酰钠的制备
将上步制得的产品全部投入100ml的烧杯中，于水浴上加热至90℃，滴加20%氢氧化钠液至恰好溶解，且溶液pH为7，溶液冷却，析出结晶，抽滤，固体干燥，得磺胺醋酰钠。
附注
1. 本实验所调pH值，全部用精密pH试纸。
2. 在酰化反应中，反应条件保持在pH12~13，对最终产品的产率影响是非常关键的，pH值过低或过高都会增加副产物的量。
3. 交替加料时，温度可上升至60℃左右，其会自然下降，不必冷却。
思考题
1. 磺胺类药物有哪些性质？本实验在进行后处理时是利用其什么性质？
2. 酰化液处理过程中，pH7时析出的固体是什么？pH5时析出的固体是什么？在10%的盐酸中不溶物是什么？为什么？
3. 为什么磺胺在碱性条件下和醋酐反应时，碱性过强，其结果是磺胺量较多；碱性过弱时，双乙酰磺胺量较多；而pH在12~13之间，产品磺胺醋酰的量较多？
4. 请写出本实验的反应流程图。

实验五  马休黄的系列合成
一、反应式

该化合物第一个是马休黄，它是一种羊毛的防蛀染料(1g马体黄染上200g羊毛)。这个染料是1868年由Karl Ale Xander Von Martius 发现的。它是2.4-二硝基-1-萘酚（1）的铵盐，在这组反应中，化合物（1）是由1-萘酚用硫酸进行磺化，并用硝酸在水介质中处理磺化生成的二磺酸获得的。这种基团的转换是十分容易的，而且不需要分离出二磺酸。这种用间接方法引入硝基的优点在于1-萘酚很容易被氧化，直接硝化会受到部分破坏。马体黄是由（1）的酸性酚羟基与氨反应生成铵盐制备的。将一部分这种盐（马休黄）进行酸化并结晶，转化成纯的2.4-二硝基-1萘酚（1），把它作为样品保存起来，其余的悬浮于水中，按如下反应式用连二亚硫酸钠还原为二氨基萘酚。

二氨基萘酚不是以铵盐形式而是以游离状态分离出来的，这是因为这种二胺不同于二硝基化合物，它具有非常弱的酸性。 由于2.4-二氨基-1-萘酚，作为游离碱对空气氧化非常敏感，所以要立即把它溶于稀盐酸中。将二氨基萘酚的二盐酸盐溶液用脱色炭澄清并分作两等份。一份用氯化铁氧化得到火红色的2-氨基1.4-萘醌亚胺盐（2）。由于该物质与许多其它盐一样没有熔点，要鉴定它需要将其转化成黄色二乙酰化物（3）。化合物（2）具有足够的稳定性，可以分离出来。将它水解可得到橙色4-氨基-1.2-萘醌（7）。
另一份二氨基萘酚二盐酸盐溶液，用乙酸酐处理后再用乙酸钠处理，在水溶液中反应，结果发生氨基的选择性乙酰化，得到2.4-二乙酰氨基-1-萘酚（4）。将（4）氧化，在4位上乙酰氨基断裂下来，产物为2-乙酰氨基1.4-萘二醌（5）。该黄色物质用硫酸水解，得红色2-氨基-1.4-萘醌（6），它是这个合成系列的最后一个化合物，整个反应周期很短的，而且产率很高。
二、操作步骤
1. 2.4-二硝基-1-萘酚的制备
把5g纯1-萘酚放在一个125ml锥形瓶中，加10ml浓硫酸把混合物在蒸汽浴中旋转加热5分钟，此时固体应溶解，而且开始的红色应褪去，在冰浴中冷却，加入25ml水，并把溶液迅速冷至15℃。量取6ml浓硝酸倒入试管中，并用毛细滴管每次少量地（0.5ml）把它转入到此冷却的溶液中，同时将锥形瓶在冰浴中剧烈旋动，使温度保持在15-20℃范围内。当加完硝酸并在放热反应平稳下来（1-2分钟）温和地温热混合物至50℃（1分钟），硝化产物应以粘稠的黄色浆状物分离出来，再在蒸汽浴上充分加热一分钟，用水充分洗涤，然后用水（100ml）把它洗到一个500ml烧杯中。加入150ml热水及5ml浓氨溶液（密度0.90），加热至沸，搅拌溶解固体。如果热溶液很脏的话可进行吸滤。在滤液中加10g氯化铵使盐析出铵盐（马休黄），在冰浴冷却后收集该橙色盐，并用1~2%氯化铵的水溶液洗涤。这个盐不需要干燥（干燥重量7.7g，产率88.5%）。
分出约为0.3g的潮湿铵盐，把它溶于15~20ml热水中。该溶液进行酸化（用浓盐酸几滴），并将析出的2.4-二硝基-1-萘酚（1）用甲醇或乙醇进行重结晶，可生成黄色针状结晶，熔点138℃。
2. 2.4-二氨基-1-萘酚的制备
将剩余的铵盐用总量为200ml的水洗入一个烧杯中，加40g连二亚硫酸钠，搅拌至橙黄色消失并形成结晶状棕黄色沉淀为止(5-10分钟)，放在冰中冷却。预先准备好作洗涤用的1~2g连二亚硫酸钠溶于100ml水的溶液及一个含6ml浓盐酸和25ml水的100ml烧杯。吸滤收集沉淀，用连二亚硫酸钠溶液漂洗和洗涤。当还原剂抽干后，即使是短时间将空气抽过固体也是要避免的，应立即将此固体转入盛稀盐酸的烧杯中，搅拌以使所有二胺转化为二盐酸盐。
此酸溶液含有硫和滤纸，可用吸滤法使通过潮湿的活性炭层把它澄清。这个活性炭层是用2g活性炭与25ml水在一带塞的烧瓶中振荡先生成浆状物，再把它倒在85ml布氏漏斗滤纸上制得的。将滤瓶中的水倾出，然后吸滤二盐酸盐的溶液。把粉红色或红色的滤液分为近视相等的两份，并立即加入相应试剂是一部分转变为（2），另一部分转变为（4）。
3. 2-氨基-1，4-萘醌亚胺盐酸盐（2）的制备
在分出的一半二胺二盐酸盐溶液中加入25ml1.3M氯化铁溶液，用冰水冷却，必要时可用擦刮引发结晶。用玻璃棒在液面上同一点轻轻擦动液膜。如果诱导结晶的作法不成功的话，可再多加些盐酸。收集红色产物，用稀酸盐洗涤，干燥称重2.4-2.7g。
把湿的产品分为三等分，其中一份摊开干燥，以备转变成（3）之用。另二份还在潮湿的时候就可转化为（7）和进行重结晶。将这两份在缓和地温热下溶于含2～3滴盐酸的少量水中（约15～20ml水），加脱色炭振摇1～2分钟，过滤并加入浓盐酸盐以减少其溶解度，抽滤，固体为朱红色。
4. 2-氨基-1.4-萘醌亚胺二乙酰化物（3）的制备
将0.5g干燥醌亚胺盐酸盐（2），0.5g乙酸钠（无水）和3ml乙酸酐混合物在一试管中搅拌并在蒸汽浴上温和地温热。随着充分搅拌，红色盐立刻转变为黄色的二乙酰化物结晶。该溶液可以呈现红色，但一旦红色固体颗粒消失就应立即将混合物倒入10ml水中，搅拌，直到过量的乙酸酐溶解或变为水解产物。收集并洗涤产品(干燥重量0.5g)，再于乙醇中结晶。产物为黄色针状晶体，mp189℃。
5.? 2.4-二乙酰氨基-1-萘酚（4）的制备

在第二节余留的另一半二氨基萘酚二盐酸盐溶液中加入3ml乙酸酐，剧烈搅拌，再加入3g乙酸钠（无水）及（0.16g连二亚硫钠在20~30ml水中的溶液）。二乙酰化物可以一种白色粉末深沉出来或以油状物分离出来。该油状物可在水中冷却并用玻璃棒擦刮使固化，收集产物。为了除掉存在的所有三乙酰化物，可在室温搅拌下将它溶于5ml 10%氢氧化钠及50ml水中。如果溶液有颜色，加一小撮连二亚硫酸钠即可褪色。吸滤并逐渐加入充分稀释的盐酸（2ml浓盐酸加入18ml）进行酸化。二乙酰化物倾向于留在过饱和溶液中，因此无论对引发结晶还是为保证得到最大限度的分离，进行充分搅拌、用玻璃棒摩擦器壁、在冰中冷却都是恰当的。收集产品，用水洗涤之，并将它分为三份（干燥重量2.1-2.6g）。
以上产物的三分之二可不经干燥转化为(5)，另外三分之一用于制备结晶样品。将准备结晶的第三份产物溶于热的乙酸中使形成溶液，加入用一小粒氯化亚锡溶于几滴稀盐酸制成的溶液以阻止氧化，并在沸腾下逐渐地用5~6倍体积的水稀释之，结晶可能很慢，需要冷却和擦刮，纯二乙酰化物为无色棱形物体，熔点224℃分解。

6. 2-乙酰氨基-1.4-萘醌（5）的制备

将1.5g在第五节中省下来的湿的二乙酰氨基酚（4）溶于10ml乙酸（热）中，用20ml热水稀释，并加10ml 0.13M三氯化铁溶液。产物以黄色针状结晶迅速分出，收集该主物（冷后）并用少量乙醇洗涤，产量1.2g。为了用以转化为（6），干燥一半产品，其余部分在95%乙醇中结晶，熔点204℃。

7. 2-氨基-1.4-萘醌（6）的制备

对装在25ml锥形瓶中的0.5g第六节干燥过的2-乙酰氨基-1.4-萘醌（5）加入2ml浓硫酸，并在蒸汽浴上加热该混合物促使其迅速溶解（1~2分钟）。该深红色的溶液冷却5分钟后，用10~20ml水进行稀释，并收集沉淀产物，用水洗涤，将该湿样品（干燥重量0.37g）在乙醇或乙醇-水中进行结晶，得红色针伏晶体，熔点206℃。

8. 4-氨基-1.2-萘醌的制备
将1g第三节保留下来的氨基萘醌亚胺盐酸盐（2）溶于25ml水中，加2ml浓氨水（密度0.90），并将混合物煮沸水5分钟。开始沉淀出的游离醌亚胺水解为氨基醌（7）和异构体（6）的混合物。冷却，收集沉淀，并将它悬浮在50ml不中，再加入25ml 10%氢氧化钠溶液。充分搅拌，滤出残留的少量2-氨基-1.4-萘醌（6），并用乙酸酸化滤液。收集析出的橙色沉淀（7），洗涤，湿样品再在500-600ml热水中结晶（析出很慢）。得橙色针状晶体，产量0.4g，大约在270℃分解。